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SALUD| 14.05.2021

Lluís Montoliu: “No todo el mundo sufre la misma Covid, a nivel genético aún no sabemos bien por qué”

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Desde MAPFRE, comprometidos con la investigación científica, abordamos con expertos en genética del CSIC, Lluís Montoliu -presidente del Comité de Ética del organismo- y Anna Planas -investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC)-, algunos interrogantes que relacionan genética y casos graves de Covid-19, las tecnologías más avanzadas y los últimos avances en edición de genoma y comprensión epigenética. Como todos los científicos consultados, reclaman una apuesta decidida por la investigación.

 

Lluís Montoliu es biólogo e investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología. Presidente del Comité de Ética del organismo. Coordinador del vol. 3 sobre “Genome & Epigenetics”.

 

 

Anna Planas, investigadora del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), está al frente de un estudio genético para identificar el riesgo individual de desarrollar formas graves de Covid-19.

 

 

¿Qué relación guarda la genética con los efectos de la Covid-19?

Lluís Montoliu: Mucha. No a todo el mundo le genera la Covid-19 la misma gravedad. Desgraciadamente, alrededor de un 1% acaba falleciendo. Hay personas que tienen predisposición genética a desarrollar una Covid-19 grave, y otras que, sin embargo, son capaces de mantener el virus replicando en su cuerpo de forma asintomática. Hay distintos proyectos (financiados por el Instituto de Salud Carlos III, dirigidos por Pablo Lapuncina o Ángel Carracedo), estudiando cohortes de personas que han pasado el virus sin síntomas o con gravedad ligera, o que han pasado por la UCI y fallecido, analizando sus genomas para ver si hay correlación entre esta evolución diferente de la enfermedad y determinadas variantes genéticas. Esto se incluye dentro de la denominada Medicina Personalizada de Precisión que persigue tratar a enfermos, no las enfermedades. Esto es lo que nos pueden aportar las técnicas de genómica y epigenética: conocer cuál es el acervo genético, cuáles son las múltiples variables genéticas que concurren en una persona y que, por azar, determinan que sea o más o menos resistente al virus. En el volumen 3 del libro blanco (el investigador es coordinador del Vol. 3 del libro blanco del CSIC sobre Genoma y Epigenética), abordamos distintos aspectos de la genómica y la epigenética, que naturalmente son importantes para entender estas diferencias en la Covid-19, que aún no terminamos de entender por qué se dan. Debemos seguir investigando. No todo el mundo sufre la misma Covid.

Estimaciones filogenéticas apuntan a que el contagio 0 podría haber tenido lugar en octubre de 2019. ¿No fueron esos 5 meses una eternidad en términos de expansión del virus?  

Anna Planas: Desde el principio, cuando aún no había alarma social, me interesó el tema, aunque no fuera mi foco de investigación. Estaba viendo las noticias sobre el virus en China y lo percibí como algo muy alarmante. Eso me llevó a interesarme tanto por este tema. Algunas características de esta infección eran curiosas: ¿Por qué algunas personas cursan la enfermedad de forma tan grave y otras son asintomáticas? Ahora pensamos que probablemente esto suceda en otras infecciones, si bien normalmente no hay infecciones pandémicas que afecten a tantos millones a la vez y un asintomático de gripe jamás lo hubiéramos detectado. Dentro del CSIC y del Hospital de Sant Pau y del Clínic empezamos a pensar en estudiarlo y estamos trabajando, como muchos otros científicos en el mundo, en estudios que relacionan la genética con la enfermedad. Lo que tenemos por delante es saber cuál va a ser el porcentaje de casos graves que puedan explicarse por causas genéticas. En un seminario reciente se comentaba que la genética podría explicar hasta un 50% de casos severos, quizá sea mucho, pero está claro que la genética juega un papel clave en explicar casos graves, en particular las alteraciones genéticas en la vía del interferón de tipo I.

¿Dónde falla el sistema inmunológico y qué papel juega el interferón? El propio virus tiene mecanismos para reducir la producción de interferón. Producido en menor medida, ¿da ventaja al virus?

Anna Planas: El interferón es un arma que tenemos para luchar contra los virus. Es la primera medida de contención, una proteína esencial en la defensa contra las infecciones víricas. Se ha visto que las personas incapaces de desarrollar una buena respuesta de interferón, por ejemplo, porque tengan una mutación en un gen de la vía del interferón de tipo I, cursan casos más graves. Vamos aprendiendo más, y los estudios actuales irán descubriendo más genes implicados en la severidad clínica de COVID-19. Las vías de señalización o respuesta son muy complejas, no es solo un gen, la vía del interferón es la que va por delante, pero luego se necesita toda una respuesta acompañante. Si algún pequeño paso del engranaje no funciona, la respuesta frente al virus es mucho menor. Y ahí está el quid de la cuestión. Se van a ir descubriendo factores genéticos, en personas que por ejemplo tienen una pequeña variante génica que puede hacerles menos eficientes para luchar frente al virus. Si a los factores genéticos se suma la edad y factores de riesgo con morbilidades de tipo vascular, cardiovascular, etc., el riesgo de desarrollar Covid-19 grave va aumentando. El riesgo genético es sin duda un factor importante.

¿Dónde tenemos que estar más alerta, con mayores, inmunodeprimidos, algún otro colectivo que deba incrementar su protección?

Anna Planas: Hay factores implicados que van apareciendo pero no se conocen del todo. El virus ataca no solamente al pulmón, sino a todo el organismo. EL virus se une a una proteína que se llama ACE2, que es la puerta de entrada del virus dentro de las células. El ACE2 no solo se expresa en el pulmón, a pesar de que sea el órgano más gravemente afectado y el que suele resultar fatal. Estamos viendo que en algunas personas el virus produce otras complicaciones a largo plazo, fenómenos trombóticos… Este virus afecta mucho a las células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos. Las enfermedades que llevan a un debilitamiento del sistema vascular, como la diabetes mellitus o enfermedades cardiovasculares o la obesidad mórbida -quizá una situación de inflamación basal que tienen estas personas podría favorecer la tormenta de citoquinas- son un factor de riesgo grande.

¿En qué momento estamos en términos de genética?

Lluís Montoliu: Lo que cabe esperar es que los tratamientos sean cada vez más personalizados, y exista una medicina personalizada. Es muy importante saber que una persona tiene unos determinantes genéticos que presumiblemente harán que desarrolle una Covid más grave. Si esto lo sabemos con anticipación, se pueden empezar tratamientos y preparar a esta persona para evitar el fracaso; lo mismo para cualquier tipo de cáncer o cualquier tipo de enfermedad rara congénita. Si existe tratamiento, si sabemos cuál es la mutación, cuál es esa variedad genética que tiene la persona y el resto de variedades genéticas del genoma, le podemos administrar un tratamiento adecuado, personalizado. Podemos esperar, en un futuro inmediato, y en muchos casos ya es una realidad, que las mujeres, por ejemplo, con cáncer de mama tengan un tratamiento ajustado a las variantes genéticas que poseen, conocidas tras realizar rápidamente una biopsia para darles lo que necesitan. Ése es uno de los beneficios que nos ha traído la genómica.

¿Qué peso tiene la carga hereditaria en las enfermedades más letales y cuál, los hábitos de vida? 

Lluís Montoliu:  Hay muchos tipos de enfermedades. En las enfermedades monogénicas y congénitas, un solo gen es capaz de producir una patología. Aquí el origen genético está fuera de toda duda. Luego hay enfermedades muy complejas, como la artritis, el alzhéimer o la diabetes, en las cuales uno puede tener una predisposición genética, pero la interacción con el medio ambiente y con el entorno puede propiciarlas o puede protegernos. Aquí entran en juego conceptos como la edad -el envejecimiento, será más probable desarrollar un cáncer cuantos más años tengamos-, nuestro estilo de vida -si somos sedentarios tendremos probablemente problemas cardiovasculares antes-, la alimentación que tengamos o dónde vivamos, en el bosque o en la ciudad. No todo es genético. Como personas, tenemos mucho por hacer para evitar que pueda aparecer una enfermedad. Mejorar la dieta, no consumir drogas de abuso, hacer algo de ejercicio… Ésta es la compleja interacción de nuestros hábitos con la genética.

¿Estaremos, a futuro, en condiciones totalmente diferentes ante cualquier otra pandemia?

Luis Montoliu: Cualquier pandemia sería mucho decir. Los virus llevan mucho más tiempo en el mundo que nosotros y han demostrado su capacidad de adaptarse en múltiples circunstancias. La siguiente, puede ser un virus que tenga poco o nada que ver con éste. Ojalá podamos aprovechar algo de lo que ya sabemos para, de nuevo, cuanto antes, tener una vacuna preventiva o estrategia proactiva de tratamiento o antiviral. Hay que seguir apostando porque la ciencia sea robusta y haya suficiente inversión incluso en temas que hoy en día pueden parecernos “exóticos”. Luis Enjuanes llevaba 35 años trabajando con coronavirus. Gran parte de la población no había oído hablar de ellos y quizá alguien se preguntaría ¿por qué seguir invirtiendo en el laboratorio de Luis? Gracias a que se ha mantenido, él ha sido el primero en determinar qué pasa y cuáles son las mejores vacunas que se pueden desarrollar.

¿Qué incógnitas quedan por despejar? 

Anna Planas: Cada vez que se encuentra un gen asociado a la severidad clínica de la enfermedad, queda mucho camino por recorrer para entender a fondo cómo funciona esa relación y saber por qué las personas que tienen una deficiencia o alteración genética sufren una enfermedad más grave. Hay que estudiar cómo funciona ese gen, qué está haciendo la proteína que codifica, cómo se relaciona con otras proteínas, cómo responden las células, ¡tanto que hacer!… En el equipo colaboramos distintos grupos del CSIC, por ejemplo del CNB [Centro Nacional de Biotecnología], con Marta López de Diego, que puede trabajar con el virus, e infectar células en las que se pueden reproducir las deficiencias o variantes génicas que se han detectado en los pacientes… En realidad, podemos aprender mucho de la biología, para desentrañar los mecanismos moleculares subyacentes e identificar posibles dianas terapéuticas, formas para impedir que el virus se propague, buscar posibles tratamientos… La investigación, no solo la actual sino el conocimiento acumulado de muchos años, notablemente en SIDA, ha permitido desarrollar antivirales que se han usado en el tratamiento de Covid-19 y ha permitido conseguir vacunas anti-Covid-19 en un tiempo récord. La investigación siempre va a ayudar a que, en el futuro, se pueda hacer frente a nuevas infecciones. La Covid ha puesto de manifiesto lo vulnerables que somos a una infección vírica que puede cambiar la vida del mundo entero.

¿Qué hemos aprendido?

Anna Planas: Lo que se ha conseguido es brutal: desarrollar en un año vacunas anti-Covid que ya están demostrando su eficacia. Por ejemplo, las vacunas de Pfizer o de Moderna, que son de ARN mensajero, una tecnología totalmente nueva -por la que Katalin Karikó podría hasta ser candidata a recibir el Premio Nobel- va a permitir tener una nueva generación de vacunas no solo para éste, sino para otros virus.  Por el momento, todas las vacunas aprobadas parecen ser muy eficaces frente a la Covid-19, pero no sabemos cuánto durará la inmunidad, solo lo podremos saber a medida que pasen los años. Puede existir una variabilidad en la respuesta a las vacunas que puede tener un componente genético. No sabemos si la duración de la inmunidad será igual para todo el mundo. Tampoco podemos descartar que futuras mutaciones en el virus requieran una vacunación periódica, como sucede con el virus de la gripe. No obstante, se están desarrollando nuevas vacunas anti-Covid-19, también en el CSIC, todavía en fase de estudio que van a tener un espectro más amplio de acción y se espera que confieran inmunidad incluso cuando el virus sufra mutaciones concretas.

Para nosotros la lección está clara, somos investigadores, pero las situaciones en las que trabajamos son muy precarias. La lección es que no hay que bajar la guardia, hay que invertir en investigación. Creo que la población ha aprendido mucho en este tiempo. Pero lo que más preocupa es que la vacunación no va a llegar a todo el mundo por igual. Pasará tiempo hasta conseguir una inmunidad de la población a nivel mundial, porque quedarán muchas zonas del planeta donde costará años que toda la población esté vacunada.