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VOL.18 Nº3, JULIO/SEPTIEMBRE 2007

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Linfoma primario de bazo de presentación asintomática

INTRODUCCIÓN

Los linfomas son la proliferación clonal de los linfocitos. Estos tumores se originan de los ganglios linfáticos en un 35% de los casos o del tejido linfoide del parénquima del órgano original en un 65% de los casos (1).

Los linfomas en general, afectan a más de un millón de personas en todo el mundo. Anualmente la incidencia aumenta en un 3% y constituyen en la actualidad el 5% de todos los tipos de cáncer que se diagnostican en un año en los Estados Unidos. En este país, se diagnostican 60.000 casos nuevos al año y en España unos 1.200 casos. En la actualidad constituye la quinta causa de muerte por cáncer en el mundo (2).

Los linfomas se clasifican en dos grandes grupos: La Enfermedad de Hodgkin y los Linfomas no-Hodgkin; esta división se estableció por pre sentar la enfermedad de Hodgkin unas células muy características (Células de Red-Stenberg), aspectos clínicos y de respuesta al tratamiento también específicos.

Los linfomas no-Hodgkin (LNH) son un grupo de más de 30 neoplasias que se originan de los linfocitos B o de los linfocitos T. Constituyen el tercer tipo de neoplasias con mayor crecimiento, después del melanoma y del cáncer de pulmón. Estos tumores pueden afectar cualquier órgano del tejido linfoide: ganglios linfáticos, bazo, aparato gastrointestinal, médula ósea y piel. La clasificación de los LNH ha sido siempre muy compleja y difícil por la heterogeneidad de la morfología, del Inmunofenotipo, de las alteraciones genéticas y moleculares con distintas conductas biológicas y manifestaciones clínicas. Lo más importante para entender cualquier clasificación es conocer las diferencias básicas entre lo que define un linfoma de bajo grado y alto grado, ya que aunque la última clasificación OMS (Organización Mundial de la Salud), no se especifica esta diferencia, conceptualmente sí ayuda a conocer los distintos tipo de linfoma. Tabla 1 (3).

La clasificación REAL (Revised European American Lymphoma), es la que marca mejor estas diferencias, incluyendo dentro de los Linfomas No-Hodgkin de Bajo Grado o Indolentes :

Linfomas de células B

  • Linfoma linfocítico/ Leucemia linfática crónica
  • Linfoma linfoplasmocítico
  • Linfoma folicular
  • Linfomas de zona marginal nodal y extranodal
  • Linfoma esplénico de zona marginal

Linfoma de células T:

  • Micosis fungoide

Por su parte, la clasificación de la OMS reconoce tres tipos de linfomas de zona marginal (LZM):

  • Linfoma de Zona Marginal asociado a mucosas o tipo MALT
  • Linfoma de Zona Marginal primario ganglionar
  • Linfoma de Zona Marginal primario esplénico

Linfoma de Zona Marginal primario esplénico es una enfermedad infrecuente, representa menos del 1% de todas las neoplasias linfoides; los ganglios linfáticos hiliares suelen estar invadidos pero la linfoadenopatía periférica es muy poco frecuente. (4,5).

Presentamos un caso asintomático de LPB, que se descubrió por casualidad tras realizar un análisis preoperatorio de cataratas.

CASO CLÍNICO

Paciente de 86 años de edad, con antecedentes personales de cardiopatía isquémica, hipertensión arterial, diabetes tipo 2, dispepsia, gonartrosis, hipercolesterolemia y cataratas. Intervenida de epitelioma en miembro inferior izquierdo 6 meses antes. En tratamiento con Norvas®, Tenormin ®, Uniket®, Tromalyt® y Zaratorn®. En estudio preoperatorio de cataratas, se encuentra linfocitosis relativa y absoluta. En la exploración física destaca una buena coloración de piel y mucosas. No se palpan adenopatías periféricas. Abdomen globuloso, blando, esplenomegalia de 6-8 cm. Análisis complementarios: Bioquímica normal excepto glucemia de 154 mg/dL; Hemograma: Hemoglobina 12.1 gr/dL, Hematocrito 37.7%, Leucocitosis 16.000 x cc, granulocitos 3.200 x cc, linfocitos 12.000 x cc, plaquetas 131.000 x cc. Tiempo de protrombina 100%, INR 1 y tiempo de cefalina 25”. Agregación Plaquetaria: PFA COL/EPI normal. Serología negativa para virus hepatitis A (VHA), virus hepatitis B (VHB), virus hepatitis C (VHC) y HIV. Morfología linfocitaria: Linfocitos pequeños, maduros, con múltiples prolongaciones citoplásmicas de pequeño tamaño compatible con linfoma marginal esplénico de linfocitos vellosos (SLVL). Inmunofenotipo en sangre periférica: Linfocitos B 58%, Con los siguientes marcadores antigénicos: Cluster Designation: (CD) 19+, CD5+, CD10+, CD20+F, CD22+F, FMC+F, CD79b+, CD38+, CD11c+, CD23+, consistente en Síndrome Linfoproliferativo B(1/5 puntos en la escala de Matutes para LLC). ECG sin alteraciones. Radiografía de Tórax: Cardiomegalia con aorta elongada y calcificada. Tomografía axial computada (TAC) de abdomen (Fig. 1): Marcada esplenomegalia con bazo de densidad homogénea sin lesiones focales. No adenopatías retroperitoneales ni pélvicas. No se aprecia líquido libre en cavidad peritoneal. Con los datos expuestos se confirma la sospecha de un síndrome linfoproliferativo crónico tipo linfoma esplénico con linfocitos vellosos, por lo que es remitida al servicio de Cirugía para esplenectomía con la intención de evitar la progresión de la linfocitosis y corregir los datos de hiperesplenismo que empezaba a presentar. Se realiza esplenectomía con buena tolerancia del procedimiento y evolución postoperatoria. La anatomía patológica muestra un bazo de 1.364 gr. de peso y unas dimensiones de 20x12x6 cm., de aspecto congestivo y de superficie homogénea al corte. En el estudio microscópico se aprecia pérdida de la arquitectura normal, con extensa infiltración de la pulpa roja por una población monomorfa de células linfoides de pequeño tamaño. La actividad mitótica es mínima (estudio con Ki-67 positivo en menos del 1% de las células). Estudio inmunohistoquímico positivo para CD-20. Estudio para cadenas ligeras no concluyente, por lo que se realiza reordenamiento para genes de cadenas pesadas, con resultado de patrón monoclonal. El cuadro es consistente con un linfoma maligno no-Hodgkin de bajo grado compatible con linfoma primario de bazo de linfocitos vellosos (Fig. 2). Debido a la edad de la paciente y el estadio clínico de la enfermedad (estadio I de Ann Arbor), se decide no realizar ningún tratamiento coadyuvante. Tras seis meses de seguimiento la paciente se encuentra libre de enfermedad y con remisión completa de las alteraciones hematológicas.

TAC de abdomen
Fig. 1. TAC de abdomen que muestra una marcada esplenomegalia con bazo de densidad homogénea sin lesiones focales.

Fotografía de la histología esplénica
Fig. 2. Fotografía de la histología esplénica que muestra infiltración por linfoma no-Hodgkin de linfocitos vellosos.

TABLA 1 (3). Características Diferenciales de los linfomas de bajo y alto grado
  Bajo Grado Alto Grado
Citología Células pequeñas
Nucleolos inaparentes
Cromatina densa
Células grandes
Nucleolos evidentes
Cromatina dispersa
Proliferación Baja Elevada
Patrón de crecimiento Patrón infiltrativo
Fenómeno homing
Ausencia de necrosis y apoptosis
Dependencia estímulos externos
Patrón destructivo
Necrosis
Apoptosis
Crecimiento independiente
Extensión de la enfermedad Frecuentemente diseminada
Leucemización común
En ocasiones localizada
Leucemización infrecuente
Erradicación de la enfermedad Difícil Posible

DISCUSIÓN

En opinión de Kraemer y cols (6), el diagnostico de LPB es difícil de establecer, por que no se sospecha debido a su baja frecuencia. La mayoría de los pacientes presentan en el momento del diagnóstico, no sólo enfermedad en el bazo sino también en los ganglios linfáticos esplénicos y en el hígado (7). Das Gupta y cols. (8), establecieron los criterios esenciales para el diagnóstico de LPB: síntomas de esplenomegalia, ausencia de enfermedad extraesplénica, hepática y ganglionar, a nivel de las cadenas linfáticas mesentérica y paraaórtica y un intervalo libre de enfermedad de 6 meses tras la esplenectomía.

La edad media de presentación del LPB, es de 36 años, con un rango entre los 22 y los 48 años. Es más frecuente en la mujer con una relación de 4:1 (1,9,10).

Este tumor presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas: La mayoría de los pacientes consultan por dolor abdominal, síndrome constitucional, pérdida de peso, fiebre, palidez, sudores nocturnos, anorexia, astenia y adinamia. Si embargo, excepcionalmente pueden ser asintomáticos (5), como así ocurrió en nuestra paciente. En ocasiones puede manifestarse como producto de alguna complicación: Hemorragia digestiva (11) o hipertensión portal (12).

En la exploración física la esplenomegalia y la ausencia de adenopatías periféricas, es lo más característico de este tipo de tumor.

Entre las alteraciones más frecuentemente asociadas al LPB, se encuentran: Anemia, trombopenia, o leucopenia. No obstante puede manifestarse por pancitopenia, bicitopenia o monocitopenia. Puede debutar también, con linfocitosis hasta en el 40% de los casos (1,9). Nuestra paciente debutó con linfocitosis, anemia y trombopenia.

La punción-biopsia de médula ósea generalmente resulta negativa.

La punción aspiración con aguja fina, no es recomendable por que plantea importantes problemas de diagnóstico citológico. No obstante, la punción aspiración guiada con ecografía en el centro de la lesión puede ser de utilidad en los casos dudosos (13).

Todos los métodos de imagen desempeñan un papel importante en el diagnostico de esta enfermedad, pero la ecografía y la TAC son las modalidades de elección.

Se han descrito cuatro patrones radiológicos en el TAC helicoidal en el LPB: Esplenomegalia homogénea, como en nuestro caso, patrón miliar constituido por múltiples nódulos entre 1 y 5 mm, diversas masas de diferentes tamaños que oscilan entre 2 y 10 cm y una única masa de 7 a 14 cm de diámetro, con o sin hipodensidad central. No obstante, este patrón radiológico no es específico del LPB, puede encontrarse también en metástasis, abscesos, hematomas, angiosarcomas y hamartomas (14,15).

La resonancia magnética (RM) es de utilidad para evaluar las lesiones secundarias sobre el sistema nervioso y la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) permite detectar pequeños focos de enfermedad y actividad en masas residuales, con una sensibilidad superior al 86% y una especificidad mayor al 96% para los linfomas en general. La ventaja del PET sobre la Medicina Nuclear con galio, es que tiene una mejor resolución con una mayor especificidad y no requiere imagines tardías (16).

Desde el punto de vista del tratamiento la esplenectomía con biopsia hepática y biopsia de la cadena ganglionar para-aórtica constituye el tratamiento de elección del LPB, tanto si se hace por vía abierta como laparoscópica (17). En pacientes con linfoma no-Hodgkin de bajo grado confinado al bazo, la remisión completa de la alteración hematológica asociada, puede alcanzarse aproximadamente a los siete meses de la esplenectomía (18). La morbilidad postoperatoria en las series revisadas (1,13,19), se sitúa en torno al 43% de los casos, fundamentalmente hemorragia digestiva, trombosis venosa profunda y fallo hepático.

La terapia adyuvante postoperatoria depende del estadio clínico de la enfermedad. En nuestro caso, teniendo en cuenta el estado clínico de le enfermedad (estadio I de Ann Arbor) y la edad de la paciente (86 años), no se consideró necesario tratamiento coadyuvante. El pronóstico de esta enfermedad en general es bueno y la tasa de supervivencia a 5 años se sitúa en torno del 80% (19). Los tratamiento con esteroides pueden ser de utilidad, pero la repuesta a las alteraciones hematológicas no son del todo satisfactorias. La radioterapia preoperatoria puede ser necesaria en algunos casos avanzados, para disminuir la extensión del compromiso tumoral y disminuir el tamaño del bazo, pero no produce ninguna mejoría en los parámetros hematológicos (1).

Wani y cols. (1), obtuvieron una mejoría completa de la anemia tras la esplenectomía, en el 75% y parcial en el 25% de sus pacientes y una mejoría completa de la leucopenia en el 67% y parcial en el 33% de los caso. Respuestas semejantes han sido obtenidas por Adler y cols. Estos y otros autores (1,9,13,19) también, encontraron una correlación directa entre el grado de severidad de la alteración hematológica y la respuesta favorable tras la esplenectomía en estos pacientes.

El diagnóstico del linfoma de linfocitos vellosos, como en nuestro caso, es con frecuencia un hallazgo casual realizado en el estudio de sangre periférica por la presencia de linfocitos con unas características particulares desde el punto de vista morfológico e inmunofenotípico (19). Como peculiaridad de este caso, hay que destacar la positividad de los marcadores CD10, CD23 y CD38 (estos son positivos sólo en un tercio de los casos). También ha sido positivo el marcador CD11c, que sólo es positivo en la mitad de los casos (20).

El linfoma esplénico con linfocitos vellosos (SLVL) se incluye dentro de los desordenes linfoproliferativos crónicos, provenientes de los linfocitos B. Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran la leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia pro-linfocítica (PLL) y la leucemia de células vellosas (HCL) (19). En el momento actual la tipificación inmunológica permite establecer el diagnóstico de cada tipo, siendo la morfología el punto de orientación inicial en la valoración de estos cuadros.

Recientes trabajos asocian entre un 22% (21) y un 37% (22) de los caso, el virus de la hepatitis C y la presencia de linfoma no-Hodgkin de célucélulas B. La razón puede ser secundaria al tropismo del virus por este tipo de células, lo cual explicaría el papel de este virus en la etiopatogénia de la enfermedad. Existiría un posible mecanismo indirecto a través de activación de oncogenes o por inducción de mutaciones en el gen p53 o existiría un mecanismo directo sobre los linfocitos B, trayendo como consecuencia la transformación maligna. No obstante, este mecanismo es el menos probable puesto que el VHC es virus RNA que carece de transcriptasa inversa lo que no permite su integración en el DNA de la célula linfática (23,24,25). Otro aspecto de interés, es al observado por Kumagawa y cols. (26), estos autores describen la regresión del tumor tras el tratamiento de la hepatitis C con interferón

Recientemente también, Mathew y cols. (27), publican un caso de LPB asociado a infección por virus hepatitis B (VHB). El mecanismo por el que se desarrolla malignidad en el tejido linfático tras la infección por VHB no está clara, pero se sospecha que puede ser semejante a la patogénesis del carcinoma hepatocelular, ya que se ha encontrado linfoma primario de hígado en pacientes fallecido por carcinoma hepatocelular tras infección por VHB.

CONCLUSIÓN

El linfoma primario de bazo es una entidad infrecuente, de diagnóstico difícil que requiere un alto índice de sospecha, debido a que puede presentarse desde formas asintomáticas hasta una amplia variedad de síntomas y diversos desordenes hematológicos. La esplenectomía constituye el tratamiento de elección, pues no sólo confirma el diagnóstico sino que consigue aliviar los síntomas y mejorar en la mayoría de los casos, los desordenes hematológicos.

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